Boniva 16

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Boniva - Ibandronat-Natrium zur Injektion, Lösung Hoffmann-La Roche Inc BESCHREIBUNG Boniva (Ibandronat-Natrium) ist eine stickstoffhaltige Bisphosphonat, das Osteoklasten-vermittelte Knochenresorption hemmt. Der chemische Name für Ibandronat-Natrium ist 3- (N-Methyl-N-Pentyl) amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure-Mononatriumsalz, Monohydrat mit der Molekülformel C 9 H 22 NO 7 P 2 Na H • 2 O und ein Molekulargewicht von 359,24. Ibandronat-Natrium ist ein weiß - bis cremefarbenes Pulver. Es ist leicht löslich in Wasser und praktisch unlöslich in organischen Lösungsmitteln. Ibandronat-Natrium hat die folgende Strukturformel: Boniva Injection ist nur zur intravenösen Verabreichung bestimmt. Boniva Injection ist als sterile, klare, farblose, ready-to-use-Lösung in einer Fertigspritze, die 3,375 mg Ibandronat Mononatriumsalz-Monohydrat in 3 ml Lösung, das entspricht einer Dosis von 3 mg Ibandronat freie Säure liefert. Inaktive Inhaltsstoffe umfassen Natriumchlorid, Eisessig, Natriumacetat und Wasser. KLINISCHE ARZNEIMITTELLEHRE Wirkmechanismus Die Wirkung von Ibandronat auf das Knochengewebe auf seiner Affinität für Hydroxylapatit beruhen, die einen Teil der mineralischen Matrix des Knochens ist. Ibandronat hemmt die Aktivität der Osteoklasten und reduziert die Knochenresorption und Umsatz. Bei postmenopausalen Frauen, reduziert es die erhöhte Rate des Knochenumsatzes, was zu einer im Durchschnitt einen Nettogewinn an Knochenmasse. Pharmacokinetics Verteilung Die Fläche unter der Serumkonzentrationen Ibandronat-Zeit-Kurve erhöht sich in einer dosisproportional nach Verabreichung von 2 mg bis 6 mg durch intravenöse Injektion. Nach der Verabreichung bindet Ibandronat entweder rasch an Knochen oder wird mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen ist die scheinbare terminale Verteilungsvolumen mindestens 90 l, und die Menge der Dosis aus dem Kreislauf in den Knochen entfernt wird, etwa 40% bis 50% der zirkulierenden Dosis sein. In-vitro-Protein im menschlichen Serum wurde die Bindung etwa 86% über einen Ibandronat Konzentrationsbereich von 20 bis 2000 ng / ml (etwa im Bereich der maximalen Serum Ibandronat Konzentrationen bei intravenöser Bolus-Gabe) in einer Studie. Stoffwechsel Es gibt keine Beweise dafür, dass Ibandronat in Menschen metabolisiert wird. Ibandronat hemmt die menschlichen P450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 Isozyme in vitro. Beseitigung Der Teil des Ibandronat, die nicht aus dem Kreislauf über die Knochenresorption wird unverändert durch die Nieren (ca. 50% bis 60% der verabreichten intravenösen Dosis). Die Plasma-Elimination von Ibandronat ist mehrphasige. Die renale Clearance und Verteilung in den Knochen macht einen schnellen und frühen Rückgang der Plasmakonzentrationen, 10% C max innerhalb von 3 bis 8 Stunden nach intravenöser oder oraler Verabreichung sind. Dies wird durch eine langsamere Clearance Phase folgt als Ibandronat zurück in das Blut aus dem Knochen umverteilt. Die beobachtete scheinbare terminale Halbwertszeit für Ibandronat ist in der Regel abhängig von der Dosis untersucht und auf die Empfindlichkeit des Assays. Die beobachtete scheinbare terminale Halbwertszeit für die intravenöse 2 und 4 mg Ibandronat nach 2 Stunden nach der Infusion im Bereich von 4,6 bis 15,3 Stunden und 5-25,5 Stunden. Nach intravenöser Verabreichung Gesamt-Clearance von Ibandronat ist gering, mit mittleren Werten im Bereich von 84 bis 160 ml / min. Die renale Clearance (etwa 60 ml / min bei gesunden postmenopausalen Frauen) entfallen 50% bis 60% der Gesamt-Clearance und der Kreatinin-Clearance. Der Unterschied zwischen den scheinbaren Gesamt - und der renalen Clearance spiegelt wahrscheinlich Knochen Aufnahme des Arzneimittels. Besondere Patienten Pädiatrie Die Pharmakokinetik von Ibandronat wurde nicht bei Patienten ab 18 Jahren untersucht worden. Geschlecht Die Pharmakokinetik von Ibandronat ist beide ähnlich bei Männern und Frauen. geriatrisch Da Ibandronat der einzige Unterschied in Ibandronat Beseitigung für geriatrische Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten ist, ist nicht bekannt metabolisiert wird, wird erwartet, dass progressive altersbedingten Veränderungen der Nierenfunktion (siehe Spezielle Patientengruppen: Eingeschränkte Nierenfunktion) zu beziehen. Rennen Die pharmakokinetischen Unterschiede auf Grund der Rasse wurden nicht untersucht. Nierenfunktionsstörung Die renale Clearance von Ibandronat bei Patienten mit verschiedenen Schweregraden einer Niereninsuffizienz ist linear im Zusammenhang mit einer Kreatinin-Clearance (CL cr). Nach einer Einzeldosis von 0,5 mg Ibandronat durch intravenöse Verabreichung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance 40 bis 70 ml / hatte min 55% höhere Exposition (AUC ∞) als die Exposition bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance beobachtet 30 ml / min hatte mehr als eine zweifache Zunahme in der Exposition von gesunden Probanden auf die Exposition gegenüber (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG: bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion). Leberfunktionsstörung Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Pharmakokinetik von Ibandronat bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zu bewerten, da Ibandronat nicht in der menschlichen Leber metabolisiert wird. Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten Ibandronat unterliegt keiner Verstoffwechselung in der Leber und hemmt nicht das hepatische Cytochrom-P450-System. Ibandronat wird durch die Nieren ausgeschieden. Basierend auf einer Studie an Ratten, wird der Ibandronat Sekretionsweg scheint keine bekannten sauren oder basischen Transportsysteme in der Ausscheidung anderer Drogen beteiligt sind. Melphalan / Prednisolon Eine pharmakokinetische Studie zur Wechselwirkung in Patienten mit multiplem Myelom zeigten, dass die intravenöse Melphalan (10 mg / m 2) und Mundprednisolone (60 mg / m 2) hat mit 6 mg Ibandronat bei intravenöser gemeinsame Verabreichung nicht in Wechselwirkung treten. Ibandronat nicht mit Melphalan oder Prednisolon in Wechselwirkung treten. Tamoxifen Eine pharmakokinetische Studie zur Wechselwirkung bei gesunden postmenopausalen Frauen zeigte, dass es keine Wechselwirkungen zwischen oralen 30 mg Tamoxifen und intravenös 2 mg Ibandronat war. Pharmakodynamik Osteoporose wird durch eine verringerte Knochenmasse und erhöhte Frakturrisiko, am häufigsten an der Wirbelsäule, Hüfte und Handgelenk aus. Die Diagnose kann durch die Feststellung einer niedrigen Knochenmasse, Beweis des Bruchs auf x-ray, eine Geschichte der osteoporotische Fraktur oder Höhenverlust oder Kyphose indikativ für Wirbelbruch bestätigt werden. Während Osteoporose bei Männern und Frauen auftritt, ist es am häufigsten bei Frauen nach der Menopause. Bei gesunden Menschen sind die Knochenbildung und Resorption eng miteinander verbunden; alte Knochen wird durch neu gebildeten Knochen resorbiert und ersetzt. Bei postmenopausalen Osteoporose, übersteigt die Knochenresorption die Knochenbildung, was zu Knochenverlust und erhöhten Frakturrisiko. Nach der Menopause das Risiko von Frakturen der Wirbelsäule und Hüfte erhöht; etwa 40% der 50-jährigen Frauen wird eine osteoporosebedingte Fraktur während ihrer Restlaufzeiten erfahren. In Studien von postmenopausalen Frauen, Boniva Injektion in Dosen von 0,5 mg bis 3 mg hergestellt biochemische Veränderungen, die auf die Hemmung der Knochenresorption, einschließlich der Abnahme der biochemischen Marker des Knochenkollagenabbau (vernetztes C-Telopeptid von Typ I-Kollagen [CTX]) . Veränderungen der Marker der Knochenbildung (Osteocalcin) wurden später als Änderungen in Resorption Markern beobachtet, wie erwartet, aufgrund der gekoppelten Natur der Knochenresorption und Bildung. Jahr 1 ergibt sich aus einer Studie die Wirksamkeit und Sicherheit Boniva Injection 3 mg alle 3 Monate und Boniva 2,5 mg täglich einzunehmende Tablette demonstriert Vergleich, dass beide Dosierungen deutlich CTX-Serumspiegel in den Monaten 3, 6 und 12. Der Median vor der Dosierung oder Trog unterdrückt CTX-Serumspiegel in der ITT-Population erreichte einen Tiefpunkt von 57% (Boniva Injection) und 62% (Boniva 2,5 mg Tabletten) unter den Ausgangswerten von Monat 6 und blieb nach 12 Monaten der Behandlung stabil. Klinische Studien Tägliche orale Tabletten Die Wirksamkeit und Sicherheit von Boniva täglichen oralen Tabletten wurden in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multinationalen Studie (Treatment Study) von 2946 Frauen im Alter von 55 bis 80 Jahren unter Beweis gestellt, der postmenopausalen 21 Jahre im Durchschnitt waren, die Lendenwirbelsäule hatte Knochenmineraldichte (BMD) 2 bis 5 SD unterhalb des prämenopausalen Mittelwertes (T-Score) in mindestens einem Wirbel [L1-L4], und die ein bis vier vertebrale Frakturen hatte. Boniva wurde täglich in oralen Dosierungen von 2,5 mg ausgewertet und 20 mg intermittierend. Das wichtigste Ergebnis Maßnahme war das Auftreten neuer radiographisch diagnostiziert, Wirbelfrakturen nach 3 Jahren der Behandlung. Die Diagnose eines einfallenden Wirbelbruch wurde auf beiden qualitative Diagnose durch den Radiologen und quantitative morphometrische Kriterium basiert. Die morphometrische Kriterium für das duale Auftreten von zwei Ereignissen: einer relativen Höhenverhältnis oder die relative Höhenreduktion in einem Wirbelkörper von mindestens 20%, zusammen mit mindestens einem 4 mm absolute Abnahme in der Höhe. Alle Frauen erhielten 400 IE Vitamin D und 500 mg Kalzium pro Tag. Quarterly IV Injection Die Wirksamkeit und Sicherheit von Boniva Injection 3 mg alle 3 Monate wurden in einer randomisierten, doppelblinden, multinational, Nichtunterlegenheitsstudie (DIVA-Studie) 1358 Frauen mit postmenopausaler Osteoporose (L2-L4 BMD der Lendenwirbelsäule, T-Score unter demonstriert - 2.5 SD zu Beginn der Studie). Die Kontrollgruppe erhielt Boniva 2,5 mg täglich oral Tabletten. Der primäre Wirksamkeitsparameter war die relative Veränderung vom Ausgangswert bis 1 Jahr der Behandlung in der BMD der Lendenwirbelsäule, die zwischen der intravenösen Injektion und die tägliche orale Behandlungsgruppen verglichen wurde. Alle Patienten erhielten 400 IE Vitamin D und 500 mg Kalzium pro Tag. Wirkung auf Wirbelfraktur Boniva 2,5 mg täglich einzunehmende Tablette reduziert signifikant die Inzidenz neuer Wirbel und neuer und Verschlechterung Wirbelfrakturen (tägliche orale Tablette - Treatment Study). Im Laufe der 3-Jahres-Studie war das Risiko für Wirbelfrakturen um 9,6% in der Placebo-behandelten Frauen und 4,7% bei den mit Boniva 2,5 mg täglich einzunehmende Tablette behandelten Frauen (p0.001) (siehe Tabelle 1). In einem nicht genehmigten Regime, intermittierenden oralen Verabreichung von 20 mg Boniva, ein 9- bis 10-Wochen-drogenfreien Intervall beteiligt, produziert eine statistisch signifikante Reduktion (50%) in der Inzidenz neuer Wirbelfrakturen, ähnlich wie bei der täglichen gesehen oral 2,5 mg Regime. Tabelle 1 Wirkung von Boniva tägliche orale Tablette auf die Häufigkeit von Wirbelfraktur in der 3-Jahres-Osteoporose-Behandlung Studie * Anteil der Patienten mit Knochenbruch (%) Auswirkungen auf nicht-vertebrale Frakturen Es gab eine ähnliche Anzahl von nonvertebral osteoporotischen Frakturen nach 3 Jahren bei Frauen mit Boniva 2,5 mg täglich einzunehmende Tablette [9,1% (95% CI: 7,1%, 11,1%)] behandelt wurden und Placebo [8,2% (95% CI: 6,3%, 10,2%)]. Die beiden Behandlungsgruppen waren auch im Hinblick auf die Zahl der Frakturen an den einzelnen nicht-vertebralen Seiten aufgeführt: Becken, Oberschenkel, Handgelenk, Unterarm, Rippen und Hüfte (tägliche orale Tablette - Treatment Study). Auswirkung auf die Knochenmineraldichte (BMD) Tägliche orale Tablette - Treatment Study: Boniva 2,5 mg täglich einzunehmende Tablette BMD signifikant an der Lendenwirbelsäule und Hüfte relativ zu Placebo auf die Behandlung erhöht. In der 3-jährigen Osteoporosetherapiestudie, Boniva 2,5 mg täglich einzunehmende Tablette produziert Anstieg der BMD der Lendenwirbelsäule, die mehr als 3 Jahren der Behandlung progressiver waren und waren statistisch signifikant im Vergleich zu Placebo nach 6 Monaten und bei allen späteren Zeitpunkten. BMD der Lendenwirbelsäule um 6,4% nach 3 Jahren der Behandlung mit Boniva 2,5 mg täglich einzunehmende Tablette im Vergleich zu 1,4% in der Placebo-Gruppe erhöht. Tabelle 2 zeigt die signifikanten Anstieg der BMD an der Lendenwirbelsäule zu sehen, total hip, Oberschenkelhals und Trochanter im Vergleich zu Placebo. Somit kehrt Gesamt Boniva 2,5 mg täglich einzunehmende Tablette, den Verlust von BMD, ein zentraler Faktor für die Progression der Osteoporose. Tabelle 2 Mittlere prozentuale Veränderung der BMD von Ausgangspunkt zum Endpunkt bei Patienten mit Boniva 2,5 mg täglich einzunehmende Tablette oder Placebo in der 3-Jahres-Osteoporose-Behandlung Studie * * Der Endpunkt ist der Wert, bei dem letzten Zeitpunkt der Studie, 3 Jahre, für alle Patienten, die BMD zu diesem Zeitpunkt gemessen hatte; sonst der letzte postbaseline Wert vor dem letzten Zeitpunkt der Studie verwendet wird. Quarterly IV Injektion - DIVA-Studie: In der ITT-Wirksamkeitsanalyse, die am wenigsten Quadrate bedeuten bei Patienten nach 1 Jahr in der BMD der Lendenwirbelsäule erhöhen (n = 429) behandelt mit Boniva Injection 3 mg einmal alle 3 Monate (4,5%) war statistisch überlegen wie bei Patienten (n = 434) mit täglichen oralen Tabletten (3,5%) behandelt. Der mittlere Unterschied zwischen den Gruppen betrug 1,05% (95% CI: 0,53%, 1,57%, p siehe Abbildung 1). Die Anstiege von der Basislinie in Hüft-BMD nach 1 Jahr um 2,1% in der Boniva Injection 3 mg einmal alle 3 Monate-Gruppe und 1,5% in der Boniva 2,5 mg täglich einzunehmende Tablette Gruppe. Konsequent höher erhöht BMD am Schenkelhals und Trochanter wurden auch alle 3 Monate einmal nach Boniva Injection 3 mg beobachtet im Vergleich zu Boniva 2,5 mg täglich einzunehmende Tablette. Abbildung 1 mittlere prozentuale Veränderung (95% CI) von der Basislinie in der BMD der Lendenwirbelsäule nach einem Jahr bei Patienten mit Boniva 2,5 mg täglich einzunehmende Tablette oder Boniva Injection 3 mg alle 3 Monate Knochenhistologie Die Auswirkungen von Boniva 2,5 mg täglich einzunehmende Tablette auf Knochenhistologie wurden in Beckenkammbiopsien von 16 Frauen nach 22 Monaten der Behandlung und 20 Frauen nach 34 Monaten der Behandlung bewertet. Die histologische Analyse von Knochenbiopsien zeigte Knochen normaler Qualität und ohne Anzeichen von Osteomalazie oder einer Mineralisierungsdefekt. Die histologische Analyse von Knochenbiopsien nach 22 Monaten Behandlung mit 3 mg intravenösen Ibandronat alle 3 Monate (n = 30) oder 23 Monate der Behandlung mit 2 mg intravenös Ibandronat alle 2 Monate (n = 27) bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose zeigte Knochen normale Qualität und keine Anzeichen für einen Mineralisationsdefekt. Tierpharmakologie Tierstudien haben gezeigt, dass Ibandronat ist ein Inhibitor der Osteoklasten-vermittelte Knochenresorption. In der Schenk-Assay in wachsenden Ratten, Ibandronat gehemmt Knochenresorption und erhöhte Knochenvolumen, bezogen auf die histologische Untersuchung der Tibia-Metaphyse. Es gab keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Mineralisierung bei der höchsten Dosis von 5 mg / kg / Tag (subkutan), das 1000-fache des niedrigsten antiresorptiv Dosis von 0,005 mg / kg / Tag in diesem Modell ist, und 5000-mal die optimale antiresorptiv Dosis von 0,001 mg / kg / Tag im Alter von ovarektomierten Ratten. Dies zeigt, dass Boniva Injektion in einer therapeutischen Dosis verabreicht wird, unwahrscheinlich, Osteomalazie zu induzieren. Langzeit täglich oder intermittierende Verabreichung von Ibandronat an ovariektomierten Ratten oder Affen wurde mit der Unterdrückung der Knochenumsatz und erhöht sich der Knochenmasse in Verbindung gebracht. Vertebrale BMD, trabekuläre Dichte und biomechanische Stärke wurden erhöhte dosisabhängig bei Ratten und Affen, bei Dosen bis zu 8 bis 4-fache der menschliche intravenöse Dosis von 3 mg alle 3 Monate, bezogen auf kumulative Dosis normalisiert die Körperoberfläche (mg / m 2) und AUC Vergleich, respectively. Ibandronat gehalten, um die positive Korrelation zwischen Knochenmasse und Kraft an der Ulna und des Oberschenkelhalses. Neuer Knochen in Gegenwart von Ibandronat gebildet hatten normale Struktur histologische und zeigten keine Mineralisationsdefekte. Indikationen und Gebrauch Boniva Injection ist für die Behandlung von Osteoporose bei postmenopausalen Frauen. Bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose, erhöht die Boniva BMD und reduziert die Häufigkeit von Wirbelbrüchen (siehe Klinische Pharmakologie: Klinische Studien). Osteoporose kann durch das Vorhandensein oder die Geschichte von osteoporotischen Fraktur oder durch die Feststellung einer niedrigen Knochenmasse (BMD mehr als 2,0 Standardabweichungen unterhalb des prämenopausalen bedeuten [dh T-Score]) bestätigt werden. KONTRA Bekannte Überempfindlichkeit gegen Boniva Injection oder einen der sonstigen Bestandteile Uncorrected Hypokalzämie (siehe Vorsichtsmaßnahmen: Allgemein) WARNHINWEISE Boniva Injection, wie andere intravenös verabreichte Bisphosphonate, kann eine vorübergehende Abnahme der Serumcalciumwerte verursachen (siehe Vorsichtsmaßnahmen). Boniva Injection darf nur intravenös verabreicht werden. Es muss nicht Boniva Injection intraarteriell genommen werden, um zu verwalten oder paravenös, da dies zu Gewebeschäden führen könnte. Nicht Boniva Injection von jeder anderen Art der Verabreichung verabreichen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Boniva Injection folgenden nicht-intravenöse Verabreichungswege wurden nicht nachgewiesen. VORSICHTSMASSNAHMEN General Mineralstoffwechsel Hypokalzämie, Hypovitaminose D und andere Störungen des Knochen - und Mineralstoffwechsel wirksam vor dem Start Boniva Injektionstherapie behandelt werden muss. Eine ausreichende Zufuhr von Calcium und Vitamin D ist bei allen Patienten wichtig. Die Patienten müssen ergänzend Calcium und Vitamin D. erhalten Nierenfunktionsstörung Die Behandlung mit intravenösen Bisphosphonaten wurde mit Nierentoxizität manifestiert sich als Verschlechterung der Nierenfunktion (dh erhöhte Serum-Kreatinin) und in seltenen Fällen akutem Nierenversagen in Verbindung gebracht worden. Keine Fälle von akutem Nierenversagen wurden in kontrollierten klinischen Studien, in denen die intravenöse Boniva beobachtet als 15- bis 30-Sekunden-Bolus verabreicht wurde. Das Risiko einer schweren Nierentoxizität mit anderen intravenösen Bisphosphonaten erscheint invers zu der Rate der Medikamentenverabreichung zusammenzuhängen. Patienten, die Boniva Injection erhalten sollte haben Serum-Kreatinin vor jeder Dosisverabreichung gemessen. Patienten mit Begleiterkrankungen, die das Potenzial für negative Auswirkungen auf die Niere oder Patienten, die gleichzeitig Medikamente einnehmen, die das Potenzial für negative Auswirkungen auf die Nieren haben sollte als klinisch angemessen beurteilt werden. Die Behandlung sollte für die renale Verschlechterung einbehalten. Boniva Injection sollte nicht bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (dh Patienten mit Serum-Kreatinin 30 ml / min) verabreicht werden. Jaw Osteonekrose Osteonekrose, in erster Linie in den Kiefer, wurde bei Patienten mit Bisphosphonaten berichtet. Die meisten Fälle wurden in Krebspatienten unter Zahnbehandlungen, aber einige wurden bei Patienten mit postmenopausaler Osteoporose oder andere Diagnosen aufgetreten. Bekannte Risikofaktoren für Osteonekrose umfassen eine Diagnose von Krebs, Begleittherapien (zB Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroide) und komorbiden Störungen (zB Anämie, Koagulopathie, Infektion, vorbestehende Zahnerkrankung). Die meisten gemeldeten Fälle wurden bei Patienten wurden intravenös mit Bisphosphonaten behandelt, aber einige wurden bei Patienten oral behandelt worden. Für Patienten, die eine Osteonekrose des Kiefers (ONJ), während der Behandlung mit Bisphosphonaten zu entwickeln, kann der Zahnchirurgie, den Zustand verschlimmern. Für Patienten eine Zahnbehandlung benötigen, gibt es keine Daten, die darauf hinweisen, ob ein Abbruch der Behandlung mit Bisphosphonaten das Risiko von ONJ reduziert. Die klinische Beurteilung des behandelnden Arztes sollte die Managementplan eines jeden Patienten basierend auf einer individuellen Nutzen / Risiko-Bewertung. Muskel-Skelett-Schmerzen In Post-Marketing-Erfahrung, schwere und gelegentlich führende Knochen-, Gelenk - und / oder Muskelschmerzen bei Patienten berichtet, wurde Bisphosphonate, die genehmigt werden für die Prävention und Behandlung von Osteoporose (Siehe NEBENWIRKUNGEN) nehmen. Allerdings ist eine solche Berichte waren selten. Diese Kategorie von Medikamenten umfasst Boniva (Ibandronat-Natrium) Injektion. Die meisten der Patienten waren Frauen nach der Menopause. Die Zeit der Symptome von einem Tag bis zu mehreren Monaten nach dem Start des Arzneimittels variiert Beginn. Die meisten Patienten hatten eine Linderung der Symptome nach dem Absetzen. Eine Untergruppe der Patienten traten die Symptome, wenn sie mit dem gleichen Medikament oder einem anderen Bisphosphonat wieder aufgenommen. Informationen für Patienten Boniva Injection muss intravenös nur von einer medizinischen Fachkraft verabreicht werden. Die Patienten sollten die Packungsbeilage sorgfältig zu lesen, angewiesen werden, bevor Boniva Injektion verabreicht wird und neu zu lesen es nicht jedes Mal das Rezept erneuert wird. Boniva Injection sollte alle 3 Monate einmal verabreicht werden. Wenn die Dosis verpasst wird, sollte die Injektion verabreicht werden, sobald sie verschoben werden kann. Danach sollten die Injektionen alle 3 Monate ab dem Datum der letzten Injektion geplant werden. Nicht Boniva Injection häufiger als einmal alle 3 Monate zu verwalten. Die Patienten müssen ergänzend Calcium und Vitamin D. erhalten Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten Drug / Wechselwirkungen mit Labortests Bisphosphonate sind bekannt mit der Verwendung von Knochenbildgebungsmittel zu interferieren. Spezifische Untersuchungen mit Ibandronat wurden nicht durchgeführt. Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit Karzinogenese In einer 104-wöchigen Kanzerogenitätsstudie Dosen von 3, 7 oder 15 mg / kg / Tag durch orale Gabe an Wistar-Ratten (systemische Exposition bei Männern und Frauen bis zu 3 und 1 mal verabreicht wurden jeweils die Exposition des Menschen in der empfohlenen intravenöse Dosis von 3 mg alle 3 Monate, auf kumulative AUC Vergleich basiert). Es gab keine signifikanten drogenbedingten Tumorbefunde bei männlichen oder weiblichen Ratten. In einer 78-wöchigen Kanzerogenitätsstudie Dosen von 5, 20 oder 40 mg / kg / Tag wurden durch orale Gabe an NMRI-Mäusen (Belichtungen bei Männern und Frauen bis zu 96 und 14 Mal verabreicht bzw. die Exposition des Menschen in der empfohlenen intravenösen Dosis von 3 mg alle 3 Monate, auf kumulative AUC Vergleich basiert). Es gab keine signifikanten drogenbedingten Tumorbefunde bei männlichen oder weiblichen Mäusen. In einer 90-wöchigen Kanzerogenitätsstudie Dosen von 5, 20 oder 80 mg / kg / Tag im Trinkwasser zu NMRI Mäusen verabreicht. Eine dosisabhängige erhöhte Inzidenz von Nebennieren-subcapsular Adenom / Karzinom bei weiblichen Mäusen beobachtet, die bei 80 mg / kg / Tag (32 bis 51 Mal die Exposition des Menschen in der empfohlenen intravenösen Dosis von 3 mg alle 3 Monate statistisch signifikant war, basierend auf kumulative AUC-Vergleich). Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt. Mutagenesis Es gab keine Anzeichen für eine mutagene oder klastogene Potenzial von Ibandronat in den folgenden Tests: In-vitro-bakterielle Mutagenese-Assay in S. typhimurium und Escherichia coli (Ames-Test), Säugetierzelle Mutagenese-Assay in chinesischen Hamsters V79-Zellen und Chromosomenaberrationstest an menschlichen peripheren Lymphozyten, die jeweils mit und ohne metabolische Aktivierung. Ibandronat war nicht genotoxisch in der in-vivo-Maus-Mikrokern-Tests für Chromosomenschäden. Beeinträchtigung der Fertilität Bei weiblichen ab 14 Tage behandelten Ratten, bevor sie durch Schwangerschaft zu Paarung, Abnahme der Fruchtbarkeit, Corpora lutea und Implantationsstellen und erhöhte Präimplantationsverlusts wurden bei einer intravenösen Dosis von 1,2 mg / kg / Tag (117 mal die Exposition des Menschen in der empfohlenen intravenösen Dosis beobachtet von 3 mg alle 3 Monate, auf kumulative AUC Vergleich basiert). Bei männlichen 28 Tage lang behandelten Ratten vor der Paarung, eine Abnahme der Spermienproduktion und veränderte Morphologie der Spermien bei intravenösen Dosen beobachtet wurden ≥0.3 mg / kg / Tag (≥40 mal die Exposition des Menschen in der empfohlenen intravenösen Dosis von 3 mg alle 3 Monate, basierend auf kumulativen AUC-Vergleich). Schwangerschaft Schwangerschaft Kategorie C Bei trächtigen Ratten intravenösen Dosen von 0,05, 0,15 oder 0,5 mg / kg / Tag von Tag 17 post-coitum bis Tag 20 nach der Geburt führte Ibandronat Behandlung dystocia, Müttersterblichkeit und der frühen postnatalen pup Verlust in allen Dosisgruppen ( ≥2 mal die Exposition des Menschen in der empfohlenen intravenösen Dosis von 3 mg alle 3 Monate, basierend auf kumulativen AUC-Vergleich). Reduzierte Körpergewicht bei der Geburt wurde bei 0,15 und 0,5 mg / kg / Tag beobachtet (≥4 mal die Exposition des Menschen in der empfohlenen intravenösen Dosis von 3 mg alle 3 Monate, basierend auf kumulativen AUC-Vergleich). Pups zeigten abnormale odontogeny, die Nahrungsaufnahme und Körpergewichtszunahme bei 0,15 und 0,5 mg / kg / Tag (≥18 mal die Exposition des Menschen in der empfohlenen intravenösen Dosis von 3 mg alle 3 Monate, basierend auf kumulativen AUC-Vergleich) verringert. Peripartalen Sterblichkeit hat sich auch bei anderen Bisphosphonaten und scheint zu sein, um einen Klasseneffekt in Bezug auf die Hemmung der Skelett-Calcium-Mobilisierung was zu Hypokalzämie und dystocia beobachtet. Die Exposition von trächtigen Ratten während der Periode der Organogenese zu einer erhöhten Inzidenz von fetalen RPU (Nierenbecken-Harnleiter-Syndrom) bei einer intravenösen Dosis von 1 mg / kg / Tag (≥47 mal die Exposition des Menschen in der empfohlenen intravenösen Dosis von 3 mg alle 3 Monate, basierend auf kumulativen AUC-Vergleich). In dieser Spontangeburt Studie wurde dystocia durch perinatale Calcium-Supplementierung entgegengewirkt. In Studien an Ratten mit intravenöser Gabe während der Schwangerschaft wurden Fötusgewicht und pup Wachstum bei Dosen reduziert ≥0.1 mg / kg / Tag (≥5 mal die Exposition des Menschen in der empfohlenen intravenösen Dosis von 3 mg alle 3 Monate, basierend auf kumulativen AUC-Vergleich). Bei trächtigen Kaninchen gegeben intravenösen Dosen von 0,03, 0,07 oder 0,2 mg / kg / Tag während der Periode der Organogenese, Müttersterblichkeit, mütterliche Körpergewichtszunahme reduziert, verringerte Wurfgröße aufgrund der erhöhten Resorptionsrate und verminderte Gewicht der Föten bei 0,2 mg beobachtet wurden / kg / Tag (19-fache der empfohlenen menschlichen intravenöse Dosis von 3 mg alle 3 Monate, basierend auf kumulativen Körperoberfläche Vergleich mg / m 2). Bisphosphonate werden in die Knochenmatrix eingebaut, von wo sie nach und nach über einen Zeitraum von Wochen bis Jahren freigesetzt werden. Das Ausmaß der Bisphosphonat-Inkorporation in adulten Knochen und somit die zur Verfügung stehende Menge zur Freisetzung wieder in den systemischen Kreislauf, ist direkt mit der Gesamtdosis und der Dauer der Bisphosphonaten bezogen. Zwar gibt es beim Menschen keine Daten auf das fetale Risiko sind, verursachen Bisphosphonate fetale Schäden bei Tieren und Tier Daten deuten darauf hin, dass die Aufnahme von Bisphosphonaten in fötalen Knochen größer ist als in die Mutter Knochen. Daher besteht ein theoretisches Risiko einer Schädigung des Fetus (zB Skelett - und andere Anomalien), wenn eine Frau schwanger wird, nach einem Kurs von Bisphosphonat-Therapie abgeschlossen. Die Auswirkungen von Variablen wie Zeit zwischen Beendigung der Bisphosphonat-Therapie über die Konzeption, die besondere Bisphosphonat verwendet, und die Art der Verabreichung (intravenös im Vergleich zu oral) auf dieses Risiko ist nicht nachgewiesen. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. Boniva Injection sollte nur, wenn der mögliche Nutzen für die Mutter und Fötus das potenzielle Risiko während der Schwangerschaft verwendet werden. Stillende Mutter In laktierenden mit intravenösen Dosen von 0,08 mg / kg behandelten Ratten war Ibandronat in der Muttermilch in Konzentrationen von 8,1 bis 0,4 ng / ml 2 bis 24 Stunden nach der Verabreichung der Dosis. Die Konzentrationen in der Milch im Durchschnitt das 1,5-fache Plasmakonzentrationen. Es ist nicht bekannt, ob Boniva in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden, ist Vorsicht geboten, wenn Boniva Injection an eine stillende Frau verabreicht wird. pädiatrische Verwendung Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht. Ältere Patienten Von den Patienten, Boniva Injection 3 mg alle 3 Monate für 1 Jahr (DIVA-Studie), 51% waren über 65 Jahre alt zu empfangen. Keine Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten, aber eine höhere Empfindlichkeit bei einigen älteren Menschen kann nicht ausgeschlossen werden, beobachtet. NEBENWIRKUNGEN Täglich Oral Tablet Die Behandlung mit Boniva 2,5 mg täglich einzunehmende Tablette wurde bei postmenopausalen Osteoporose-Studien von bis zu 3 Jahren Laufzeit über 3900 Patienten untersucht. Das Nebenwirkungsprofil von Boniva einmal täglich 2,5 mg Tablette in diesen Studien war ähnlich dem von Placebo. Die meisten unerwünschten Ereignisse waren mild oder moderat und nicht zu einem Abbruch führen. Die Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen lag bei 20% in der Placebo-Gruppe und 23% in der Boniva 2,5 mg täglich einzunehmende Tablette Gruppe. Der Prozentsatz der Patienten, die von einer Behandlung zog aufgrund von unerwünschten Ereignissen war etwa 17% sowohl in der Boniva 2,5 mg täglich einzunehmende Tablette-Gruppe und der Placebo-Gruppe. Insgesamt und nach Körpersystem, gab es keinen Unterschied zwischen Boniva täglich einzunehmende Tablette und Placebo, mit unerwünschten Ereignissen des Verdauungssystems der häufigste Grund für den Rückzug zu sein. In Tabelle 3 sind unerwünschte Ereignisse aus der Behandlung und Prävention Studien berichtet in ≥2% der Patienten und in mehr Patienten, die mit Boniva 2,5 mg täglich einzunehmende Tablette als mit Placebo behandelten Patienten. Unerwünschte Ereignisse sind ohne Zurechnung der Kausalität gezeigt. Tabelle 3 Unerwünschte Ereignisse bei einer Frequenz Auftretende ≥2% und mehr Patienten, die mit Boniva 2,5 mg täglich einzunehmende Tablette als bei Patienten, die mit Placebo bei der Osteoporose-Behandlung und Prävention Studien Boniva 2,5 mg täglich% (n = 1140) Quarterly IV Injektion - DIVA-Studie In einem 1-Jahres, doppelblinde, multizentrische Studie zum Vergleich von Boniva Injektion verabreicht intravenös als 3 mg alle 3 Monate bis Boniva 2,5 mg täglich einzunehmende Tablette bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose, die allgemeine Sicherheit und Verträglichkeit Profile der beiden Dosierungen waren ähnlich. Die Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen betrug 8,0% in der Boniva 2,5 mg täglich Gruppe und 7,5% in der Boniva Injection 3 mg einmal alle 3 Monate Gruppe. Der Prozentsatz der Patienten, die von einer Behandlung zog aufgrund von unerwünschten Ereignissen lag bei etwa 6,7% in der Boniva 2,5 mg täglich Gruppe und 8,5% in der Boniva Injection 3 mg alle 3 Monate Gruppe. Tabelle 4 listet die unerwünschten Ereignisse bei 2% der Patienten ohne Zurechnung der Kausalität berichtet. Tabelle 4 Unerwünschte Ereignisse mit einer Inzidenz von mindestens 2% bei Patienten mit Boniva Injection (3 mg einmal alle 3 Monate) oder Boniva tägliche orale Tablette (2,5 mg) Body System / Adverse Event Boniva 2,5 mg täglich (oral)% (n = 465) Boniva 3 mg q 3 Mo (IV)% (n = 469) * Ist eine Kombination von Bauchschmerzen und Schmerzen im Oberbauch † Kombination von Influenza-ähnliche Erkrankung und Akut-Phase-Reaktion ‡ Kombination von Ausschlag, juckender Hautausschlag, Hautausschlag Makula, Dermatitis, allergische Dermatitis, Exanthem, Erythem, Hautausschlag papular, Hautausschlag verallgemeinert, Dermatitis medicamentosa , erythematöser Hautausschlag Infektionen und parasitäre Erkrankungen Akute Phase Reaktion artige Ereignisse Symptome, die mit akuten Phase Reaktion (APR) wurden mit intravenös zu verabreichendes Bisphosphonat gemeldet. Die Gesamtinzidenz von Patienten mit April ähnliche Ereignisse war in der intravenösen Behandlungsgruppe (4% in der Boniva 2,5 mg täglich einzunehmende Tablette Gruppe im Vergleich zu 10% in der Boniva Injection 3 mg einmal alle 3 Monate Gruppe). Diese Inzidenzraten basieren auf Berichterstattung über jede von 33 potenziellen April-ähnliche Symptome innerhalb von 3 Tagen nach einer IV-Dosis und für eine Dauer von 7 Tagen oder weniger. In den meisten Fällen wurde keine spezifische Behandlung erforderlich und die Symptome innerhalb von 24 bis 48 Stunden abgeklungen. Die Reaktionen der Injektionsstelle Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle, wie Rötung oder Schwellung, wurden selten beobachtet, aber bei einer höheren Häufigkeit bei Patienten mit Boniva Injektion 3 mg alle 3 Monate (1/465). In den meisten Fällen war die Reaktion von mild bis mittelschwer. Ocular Unerwünschte Ereignisse Bisphosphonate können mit Augenentzündung wie Uveitis und Skleritis in Verbindung gebracht werden. In einigen Fällen nicht gelöst werden konnte diese Ereignisse bis das Bisphosphonat eingestellt wurde. Laborbefunde-Test Es wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen von den Ausgangswerten oder Verschiebungen in jedem Labor Variable mit oralen Ibandronat. Wie bei Bisphosphonat-Behandlung erwartet, wurde im Vergleich zu Placebo mit täglich 2,5 mg Ibandronat eine Abnahme der gesamten alkalischen Phosphatase gesehen. Es gab keinen Unterschied im Vergleich zu Placebo für Laborwertveränderungen anzeigt, Leber - oder Nierenfunktionsstörungen, Hypokalzämie oder Hypophosphatämie. Es gab auch keine Hinweise darauf, dass Boniva Injection 3 mg alle 3 Monate induzierte klinisch signifikanten Abweichungen der Laborwerte anzeigt, Leber - oder Nierenfunktionsstörungen im Vergleich zu Boniva 2,5 mg täglich einzunehmende Tablette. Überdosierung Keine Fälle von Überdosierung wurden in Vormarketingphase Studien mit Boniva Injection berichtet. Die intravenöse Überdosierung kann in Hypokalzämie, Hypophosphatämie und Hypomagnesiämie führen. Klinisch relevante Reduktion der Serumspiegel von Calcium, Phosphor und Magnesium sollten durch intravenöse Verabreichung von Calciumgluconat, Kalium - oder Natriumphosphat und Magnesiumsulfat bzw. korrigiert werden. Dialyse wäre nicht von Vorteil sein, wenn es nicht innerhalb von 2 Stunden nach der Überdosis verabreicht wird. DOSIERUNG UND ANWENDUNG Die empfohlene Dosis von Boniva Injection zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose ist 3 mg alle 3 Monate (siehe Indikationen und Gebrauch) über einen Zeitraum von 15 bis 30 Sekunden verabreicht. Keine Fälle von akutem Nierenversagen wurden in kontrollierten klinischen Studien, in denen die intravenöse Boniva beobachtet als 15- bis 30-Sekunden-Bolus verabreicht wurde. Das Risiko einer schweren Nierentoxizität mit anderen intravenösen Bisphosphonaten scheint umgekehrt zu der Rate der Verabreichung des Arzneimittels (siehe Vorsichtsmaßnahmen) bezogen werden. Boniva Injection muss von einer medizinischen Fachkraft verabreicht werden. Vorgefüllte Spritzen nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Patienten mit Leberinsuffizienz Bei Patienten mit Niereninsuffizienz geriatrischen Patienten Lagerung Shop bei 25F) [siehe USP kontrollierter Raumtemperatur]. Informationen zum Patienten Möglicherweise gibt es neue Informationen sein. Boniva Injection muss intravenös nur von einer medizinischen Fachkraft verabreicht werden. Boniva Injection muss intravenös nur von einer medizinischen Fachkraft verabreicht werden. Kopfschmerzen Für weitere Informationen, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker. Rauch

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